Por que este artigo importa
Imagine um paciente de 68 anos que consulta o clínico com queixas de memória há dois anos. O clínico pede uma ressonância, que mostra atrofia temporal leve, compatível com a idade. O paciente recebe o diagnóstico de "comprometimento cognitivo leve" e é orientado a retornar em um ano. Dois anos depois, quando finalmente chega ao ambulatório de memória, o quadro avançou, os familiares estão sobrecarregados, e a janela para o tratamento modificador de doença pode ter se fechado.
Esse cenário acontece porque durante décadas o diagnóstico de Alzheimer foi essencialmente clínico, baseado em exclusão, com acurácia em torno de 60 a 70%. A chegada dos biomarcadores moleculares, e mais recentemente dos testes de sangue, mudou radicalmente esse panorama. Esta primeira parte da Série do Lancet sobre Alzheimer, assinada por Frisoni, Hansson, Dubois e 15 coautores de centros de referência na Europa, EUA e América Latina, consolida o estado da arte do diagnóstico molecular e traça o que um neurologista que trabalha com memória precisa saber em 2025.
A pergunta central é: como implementamos na prática clínica um diagnóstico que antes requeria autópsia? A resposta já existe em muitos centros europeus e americanos, e este artigo funciona como um mapa detalhado dessa jornada.
⚡ A virada da especialidade
Os anticorpos anti-amiloide (lecanemabe e donanemabe) aprovados em múltiplos países exigem confirmação de patologia amiloide antes do início do tratamento. Isso transformou o diagnóstico biológico, antes um instrumento de pesquisa, em requisito regulatório obrigatório. A clínica que não tem acesso a biomarcadores não pode tratar.
Contexto histórico
Durante décadas após a descrição de Alois Alzheimer em 1906, o diagnóstico definitivo da doença só era possível post mortem, pela identificação de placas amiloides e emaranhados neurofibrilares no tecido cerebral. O diagnóstico em vida permaneceu clínico-sindromático, com acurácia limitada, até que o desenvolvimento dos tracers de PET amiloide nos anos 2000 abriu a era dos biomarcadores in vivo.
O modelo A-T-N, proposto para sistematizar os biomarcadores (A de amiloide, T de tau, N de neurodegeneração), organizou o campo conceitualmente. Dois conjuntos de critérios diagnósticos competem hoje: os Alzheimer's Association Workgroup 2024 Revised Criteria, que admitem um estágio pré-clínico biológico sem sintomas, e os International Working Group 2024, coordenados por Bruno Dubois, que reservam o diagnóstico de Alzheimer para a associação de patologia biológica confirmada com comprometimento cognitivo de perfil específico. Os dois critérios coexistem e ainda geram diagnósticos discordantes em 43% dos pacientes quando aplicados na mesma população.
📌 Conceito fundamental
O modelo A-T-N está sendo revisto para acomodar a heterogeneidade das trajetórias observadas. Três clusters relativamente distintos foram identificados: portadores de mutações autossômicas dominantes (início precoce, progressão rápida); portadores do alelo APOE ε4 (início intermediário); e portadores de biomarcadores positivos sem APOE ε4 (trajetória mais lenta e variável). A progressão dentro do amyloid cascade é modular, não linear.
O estudo em si
Este é um artigo de revisão narrativa com curadoria sistemática, cobrindo publicações de 2020 a março de 2025 nas bases PubMed, Embase, Scopus e Cochrane. Os autores priorizaram ensaios clínicos, revisões sistemáticas e metanálises. O artigo inclui dados originais de 16.526 pacientes consecutivos de clínicas de memória de Amsterdam, Colônia, Copenhague, Genebra, Lund, Munique e Paris, consultados entre 2022 e 2023, que informam a distribuição diagnóstica real de centros especializados europeus.
Resultados principais
A epidemiologia que os neurologistas precisam saber
Fardeau global estimado (2023)
Demência por todas as causas no mundo (2021)
57 milhões
Demência com biomarcadores de Alzheimer positivos
32 milhões
CCL por patologia de Alzheimer
69 milhões
Total com comprometimento cognitivo por Alzheimer
101 milhões
Cognitivamente preservados com biomarcadores anormais
~315 milhões
Incidência europeia aos 65–74 anos
3,4 / 1.000 pessoas-ano
Incidência europeia acima de 85 anos
36 / 1.000 pessoas-ano
⚡ Dado contra-intuitivo
O número de indivíduos cognitivamente preservados com biomarcadores de Alzheimer anormais, estimado em 315 milhões, é três vezes maior que todos os casos sintomáticos somados. Isso tem implicação direta para prevenção secundária: a janela de intervenção é muito anterior ao aparecimento dos sintomas, e estudos populacionais com biomarcadores de sangue prometem redefinir esse horizonte.
Uma nota importante sobre disparidades raciais e étnicas: a incidência de demência por todas as causas em afrodescendentes americanos é de 27 casos por 1.000 pessoas-ano acima dos 64 anos, comparada a 19 em brancos não hispânicos e 15 em asiáticos americanos. Grande parte dessas disparidades é explicada por doenças cardiovasculares e determinantes sociais de saúde, não por biologia diferencial.
Fatores de risco: o que o Lancet Commission 2024 nos diz
A Comissão Lancet 2024 identificou 14 fatores modificáveis que podem explicar 45% de todos os casos de demência na população geral. Os fatores individuais têm riscos relativos modestos, entre 1,1 e 2,2, mas somam-se de forma considerável quando coexistem.
| Fator de risco modificável |
RR aproximado |
| Baixa escolaridade (na infância) | 1,6 |
| Perda auditiva não tratada | 1,9 |
| Hipertensão arterial | 1,6 |
| Tabagismo | 1,6 |
| Obesidade | 1,6 |
| Depressão | 1,9 |
| Inatividade física | 1,4 |
| Diabetes mellitus | 1,6 |
| Consumo excessivo de álcool | 1,2 |
| Lesão cerebral traumática | 1,8 |
| Poluição do ar | 1,1 |
| Isolamento social | 1,6 |
| Perda visual não tratada | 1,6 |
| LDL colesterol elevado | 1,1–2,2 |
| APOE ε4 heterozigoto (não modificável) | 2,5–3× |
| APOE ε4 homozigoto (não modificável) | 7–10× (risco vitalício 40–60%) |
⚡ Comparação que impacta
O risco vitalício de Alzheimer em homozigotos APOE ε4 (40 a 60%) é comparável ao risco conferido por mutações BRCA1 para câncer de mama. Isso justifica começar a tratar a homozigose ε4 como uma forma genética distinta de Alzheimer, com implicações para aconselhamento genético, rastreamento e critérios de elegibilidade para tratamentos preventivos.
A jornada do paciente: três ondas diagnósticas
O artigo descreve o fluxo diagnóstico implementado nas clínicas de memória de referência europeias, resultado de um exercício Delphi intersocietal. A jornada se organiza em três ondas funcionais que podem ocorrer em consultas separadas ou consolidadas.
1
Onda 1: Triagem
História clínica detalhada, rastreio cognitivo (MMSE, MoCA, GP-Cog), avaliação funcional e comportamental, exame neurológico. Objetivo: identificar comprometimento cognitivo e as causas mais evidentes. Entre 10 e 37% dos pacientes que chegam com queixa cognitiva são cognitivamente preservados (média ponderada: 13%).
2
Onda 2: Diagnóstico sindromático
Bateria neuropsicológica, exames laboratoriais de rotina, RM ou TC de crânio. Exclusão de delirium e causas secundárias (hipotireoidismo, hidrocefalia de pressão normal, depressão, medicamentos). Definição do síndrome clínico-radiológico (CS1 a CS11) e hipótese etiológica molecular.
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Onda 3: Confirmação biológica
Biomarcadores moleculares (sangue, LCR, PET). Somente biomarcadores de β-amiloide, tau e α-sinucleína permitem diagnóstico etiológico. Os demais (FDG-PET, DaTSCAN) oferecem diagnóstico topográfico indiretamente útil. Resultado: diagnóstico biológico-molecular.
📌 O perfil clínico que define Alzheimer
Em mais de 80% dos casos com diagnóstico neuropatológico confirmado de Alzheimer, o fenótipo típico é uma síndrome amnéstica de tipo hipocampal: baixo recall livre que não se normaliza com pistas. Esse perfil difere dos outros tipos de demência e correlaciona-se diretamente com a patologia de Alzheimer. As apresentações atípicas (visuoperceptiva, linguagem, frontal, apraxia) ocorrem em menos de 20% e têm maior sobreposição com outras proteinopatias.
Biomarcadores: o que está disponível e o que faz o quê
Um ponto conceitual importante: PET e biomarcadores fluidos não são intercambiáveis. O PET revela a carga de agregados proteicos insolúveis in situ. Os biomarcadores fluidos refletem o dismetabolismo dos precursores solúveis em equilíbrio dinâmico com esses agregados. Biomarcadores fluidos são mais sensíveis às alterações precoces; o PET informa sobre presença E topografia, sendo esta última correlacionada ao fenótipo clínico no caso do tau-PET.
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PET Amiloide
Tracers: florbetapir, florbetaben, flutemetamol. Escala centiloid (0 = normal, 100 = patológico). Identifica carga amiloide moderada a alta. Concorda com LCR em ~90% dos casos. Discordância mais comum com LCR positivo/PET negativo, especialmente em doença inicial.
1ª linha para suspeita de Alzheimer
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LCR (Aβ42/40 · p-tau)
Razão Aβ42/Aβ40 baixa = sequestro de amiloide no parênquima. Razões p-tau181/Aβ42 e tau total/Aβ42 superiores ao Aβ42 isolado. Quando ambos amiloide E tau estão alterados: especificidade para Alzheimer impecável, mas sensibilidade reduzida. Aprovados pelo FDA.
1ª linha alternativa ao PET
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Sangue (p-tau217)
Reflete patologia amiloide E tau. A razão pT217/T217 é ligeiramente superior à concentração absoluta de p-tau217, especialmente em pacientes com doença renal crônica. Pode reduzir a necessidade de LCR e PET em 80 a 90%. Único teste com aprovação completa da FDA: Lumipulse p-tau217:Aβ42.
Revolução diagnóstica em curso
PET Tau
O tau-PET torna-se anormal quando os agregados 3R-4R já se espalharam para o neocórtex. Flortaucipir aprovado para uso clínico nos EUA e UE (Braak V e VI). A topografia do tau-PET correlaciona-se estreitamente com o perfil cognitivo e o estágio clínico, superior ao amiloide para prever progressão. Poucos centros realizam tau-PET clinicamente na Europa.
2ª linha, centros selecionados
Biomarcadores de neurodegenração: quando e como usar
Atrofia temporal medial na RM (Alzheimer leve–moderado)
75–85% dos pacientes
Atrofia frontotemporal severa no perfil comportamental
82% dos pacientes
Sensibilidade do FDG-PET vs RM para neurodegeneração
FDG-PET mais sensível
NfL no sangue/LCR: utilidade
Diferencial FTD vs Alzheimer vs DLB
NfL alto + p-tau217 baixo
Favorece FTD
NfL baixo + p-tau217 alto
Favorece Alzheimer
NfL baixo + p-tau217 baixo
Favorece DLB
Como usar biomarcadores na prática: as regras de ouro
O painel Delphi europeu, coordenado pelo grupo de Frisoni, fez recomendações de uso por faixa etária que têm implicação clínica direta:
⚡ Recomendação de uso por idade
Abaixo de 70 anos: uso de biomarcadores fortemente recomendado.
Entre 70 e 85 anos: considerar conforme características clínicas individuais.
Acima de 85 anos: não recomendado em contexto diagnóstico de rotina.
O raciocínio: com o avançar da idade, a copatologia é a regra, não a exceção. Um biomarcador positivo em um paciente de 90 anos frequentemente coexiste com patologia vascular, LATE ou α-sinucleína, e a contribuição relativa de cada patologia à síndrome clínica torna-se difícil de quantificar. Um biomarcador negativo, contudo, continua sendo forte argumento contra Alzheimer em qualquer faixa etária.
Outro ponto crítico é a probabilidade pré-teste. O valor preditivo positivo de qualquer biomarcador depende da prevalência da condição na população em avaliação. No ambulatório de memória, o valor preditivo positivo dos biomarcadores de sangue é maior em pacientes com comprometimento cognitivo mais grave do que em pacientes com queixas leves. A fenotipage clínica antes do resultado do biomarcador não é opcional: é o que calibra a interpretação.
Finalmente, uma afirmação sem ambiguidade do artigo: biomarcadores não devem ser solicitados em indivíduos cognitivamente preservados fora de contexto de ensaio clínico ou pesquisa. A informação gerada é de interpretação incerta e não é acionável no momento atual.
Discussão e implicações
O artigo torna claro que a neurologia clínica está vivendo dois movimentos simultâneos: o amadurecimento do diagnóstico molecular especializado e a democratização dos testes de sangue. Esses movimentos têm implicações distintas.
No contexto especializado, a aprovação dos anticorpos anti-amiloide transformou o diagnóstico biológico de um ato epistêmico em um ato terapêutico. Entre 5 e 17% dos pacientes de ambulatórios de memória com CCL ou demência leve são elegíveis para essas terapias, mas somente após confirmação de patologia amiloide. Clínicas que não implementaram o fluxo diagnóstico de Onda 3 estão, na prática, excluídas do rol de centros que podem oferecer esse tratamento.
No contexto da atenção primária e dos países de baixa e média renda, os testes de sangue, especialmente p-tau217, têm o potencial de deslocar o primeiro contato diagnóstico para fora dos grandes centros. Um único exame de sangue pode reduzir a necessidade de LCR e PET em 80 a 90%, com um impacto logístico e de custo que pode transformar o acesso ao diagnóstico nos próximos cinco anos.
📌 O que muda na prática nesta segunda-feira
A avaliação diagnóstica de qualquer paciente com síndrome amnéstica de tipo hipocampal em paciente abaixo de 70 anos deve incluir discussão explícita sobre biomarcadores moleculares. A pergunta não é mais "existe comprometimento cognitivo?" mas "qual é a patologia subjacente?" Onde p-tau217 sérico estiver disponível, ele pode ser o primeiro passo racional antes de indicar LCR ou PET, especialmente se o paciente for candidato potencial a tratamento.
Take-home messages
O que levar desta leitura
1
Biomarcadores de sangue reduzem a necessidade de PET e LCR em 80 a 90%
O p-tau217 plasmático, especialmente a razão pT217/T217 (Lumipulse p-tau217:Aβ42, único teste com aprovação total da FDA), é sensível às alterações precoces da doença e já está disponível clinicamente nos EUA e em número crescente de países. Onde disponível, é o primeiro teste racional na suspeita de Alzheimer.
2
A acurácia diagnóstica salta de 60–70% para 90–95% com biomarcadores moleculares
A abordagem clínica isolada, sem confirmação biológica, classifica erroneamente um em cada três pacientes. Erros de diagnóstico têm consequências concretas: prescrição inapropriada de inibidores de colinesterase em FTLD, e de neurolépticos em DCL, ambas situações com potencial de dano grave.
3
Homozigose APOE ε4 confere risco vitalício de 40–60%, comparável ao BRCA1
Isso posiciona a homozigose ε4 como uma forma genética distinta de Alzheimer, com implicações para aconselhamento, elegibilidade para tratamentos preventivos e para a forma como explicamos risco genético a pacientes e familiares.
4
O diagnóstico médio chega com atraso de 20 a 50 meses após o início dos sintomas
Esse atraso é estrutural, não biológico. A integração de rastreio cognitivo e biomarcadores de sangue na atenção primária tem potencial real de comprimir essa janela, que se tornou terapeuticamente relevante com a chegada dos anticorpos anti-amiloide.
5
PET e LCR não são intercambiáveis: cada um responde perguntas diferentes
O LCR e o sangue detectam dismetabolismo precoce com maior sensibilidade; o PET informa sobre carga e topografia, sendo a topografia do tau-PET o melhor correlato do fenótipo clínico e da progressão. A escolha entre eles depende da pergunta clínica, não apenas da disponibilidade.
6
Biomarcadores acima de 85 anos devem ser usados com extrema cautela
Nessa faixa, copatologia múltipla (amiloide + tau + TDP-43 + vascular) é a regra. Um biomarcador positivo isolado não estabelece causalidade entre Alzheimer e a síndrome clínica. Um resultado negativo, contudo, permanece argumento forte contra a doença em qualquer faixa etária.
7
A revolução diagnóstica começou, mas ainda está longe de ser global
A maioria dos estudos de validação foi conduzida em populações não-hispânicas brancas. Diferenças raciais e étnicas na performance dos biomarcadores estão sendo estudadas, e resultados intermediários em populações sub-representadas devem ser interpretados com grau de incerteza maior, com indicação de teste confirmatório.