Tratamento da Doença de Alzheimer — The Lancet Series 2025

Por que ler este artigo

Este é o segundo artigo da Série Lancet sobre Alzheimer 2025, o mais abrangente mapa do tratamento desta doença publicado em anos recentes. Reúne três grandes domínios que muitas vezes aparecem fragmentados: o manejo dos sintomas comportamentais e psicológicos, o papel revisado dos inibidores de colinesterase, e, sobretudo, a chegada à prática clínica de lecanemab e donanemab, os primeiros fármacos que, de fato, alteram a biologia da doença. Como de setembro de 2025 esses anticorpos já estavam aprovados em 45 países, incluindo EUA, Reino Unido, União Europeia, China e Japão, este artigo é leitura obrigatória para qualquer neurologista que trabalha com demência.

Por que este artigo é importante

Havia um neurologista que, toda vez que era consultado sobre Alzheimer no consultório, enfrentava o mesmo silêncio constrangedor ao final da conversa, quando chegava o momento das opções de tratamento. O que oferecer, de fato, além de estratégias de suporte? Esse silêncio durou décadas. No início de 2023, algo mudou.

Os ensaios de fase 3 de lecanemab e donanemab foram publicados com resultados que, pela primeira vez na história da doença, demonstraram que é possível alterar sua trajetória biológica e, em alguma medida, clínica. Não uma cura, não uma reversão, mas uma desaceleração mensurável e reproduzível. É uma quebra de paradigma que merece ser compreendida com precisão, porque o entusiasmo sem contexto pode gerar expectativas incompatíveis com o que os dados mostram, e o ceticismo sem leitura pode fazer o neurologista ignorar a ferramenta mais importante surgida em Alzheimer em décadas.

Este artigo de Nick Fox e colaboradores, do UCL Queen Square Institute of Neurology, com co-autores de Harvard, Mayo Clinic, Paris, Munique e do Brasil (Paulo Caramelli, UFMG), oferece o mapa mais atualizado e integrado disponível: o que fazer com os sintomas comportamentais, como usar bem os inibidores de colinesterase, e como entender, prescrever e monitorar os anticorpos anti-amiloide.

Sintomas comportamentais e psicológicos da demência (BPSD)

A primeira coisa que o artigo deixa clara é a magnitude do problema. Em um universo de aproximadamente 100 milhões de pessoas com Alzheimer no mundo, mais de 90% desenvolverão pelo menos um BPSD ao longo da doença. Mais de 50% apresentarão agitação e depressão; 45%, ansiedade; 30 a 40%, apátia, distúrbio do sono e psicose. Esses números são maiores do que a maioria dos neurologistas intuitivamente estima.

Dois tipos de BPSD — e por que isso muda a conduta

O artigo organiza os BPSD em dois grupos fisiopatologicamente distintos, com implicações terapêuticas diretas. O primeiro grupo são os BPSD associados a estressores: reações comportamentais a causas identificáveis, como dor crônica não tratada, ambiente barulhento, interações inadequadas com cuidadores, déficit visual ou auditivo não corrigido. Nesses casos, a intervenção correta é remover ou modificar o estressor, não prescrever psicotrópico.

O segundo grupo são os BPSD decorrentes da neurodegeneração, sem gatilho ambiental identificável. Esses são mais graves, mais refratários e mais frequentes nas fases moderada a grave. Aqui o psicotrópico pode ser necessário, mas mesmo nesses casos a abordagem não farmacológica concomitante é recomendada.

Farmacologia dos BPSD: o que funciona, o que não funciona e o que é proibido

A recomendação do artigo é deliberadamente não listar doses específicas de cada fármaco, mas estabelecer regras para evitar os erros mais graves. As evidências são claras em alguns pontos e surpreendentemente ausentes em outros.

Evidências farmacológicas para BPSD — síntese

Analgésicos não opioides para agitação

Tamanho de efeito 0,48 — melhor evidência disponível

Citalopram para agitação

Tamanho de efeito 0,3 — evidência razoável

Quetiapine para agitação

Benefício pequeno, primeiros 3 meses

Mirtazapina para agitação

Ineficaz — não usar

ISRS para depressão em Alzheimer

Ineficazes nos ECR (custo: aceleração do declínio cognitivo)

Trazodone e antagonistas de orexina para insônia

Melhor relação benefício-risco para sono

Melatonina para insônia

Evidências fracas

Benzodiazepínicos

Evitar: risco substancial de quedas e confusão

Paradoxo dos ISRS no Alzheimer

Os ensaios clínicos randomizados mostram que ISRS são ineficazes para o tratamento da depressão em Alzheimer, com possível aceleração do declínio cognitivo como efeito adverso. No entanto, a experiência clínica "sugere o contrário, pelo menos nos casos mais graves". Esta tensão entre dados de ensaios e experiência clínica é explicitamente reconhecida pelos autores, o que é raro em artigos de revisão desta envergadura. A mensagem prática: se usar ISRS no Alzheimer, saiba que você está navegando além da evidência, e monitorize o declínio cognitivo.

Os únicos antipsicóticos com aprovação regulatória para agitação em demência são risperidona (Europa e Canadá), brexpiprazol (EUA, Canadá e Suíça) e haloperidol (Alemanha). Qualquer outro uso é off-label, com um nível de evidência menor do que a maioria dos prescritores reconhece.

Tratamento sintomático cognitivo: o que trinta anos ensinaram

Os inibidores de colinesterase completaram 25 anos de uso clínico e o artigo apresenta um balanço honesto de sua eficácia, sem magnificar nem minimizar.

Inibidores de colinesterase — dados de eficácia

Efeito no MMSE (3, 6 e 12 meses)

~1 ponto de diferença vs placebo

Respondedores atribuíveis ao tratamento

9–20% dos pacientes

Galantamina ≥24 mg (leve a moderado)

Tamanho de efeito 0,5

Donepezil 10 mg (leve a moderado)

Tamanho de efeito 0,4

Memantina 20 mg + Donepezil 10 mg (moderado a grave)

Tamanho de efeito 0,76 — maior benefício disponível

NNT para colinesterase (cognitivo)

4–14 pacientes

NNT para memantina (global, cognitivo, funcional)

3–8 pacientes

Redução da mortalidade em longo prazo (2–8 anos)

27–42% (estudos observacionais)

Declínio de MMSE/ano (tratados vs não tratados)

0,2–1,4 vs 1,1–3,4 pontos/ano

Sobre a descontinuação, uma revisão Cochrane alerta que interromper inibidores de colinesterase em pacientes com Alzheimer pode resultar em piora cognitiva, neuropsiquiátrica e funcional em relação a continuar o tratamento. Não existe evidência robusta de quando descontinuar a memantina.

Um dado relevante para MCI: uma meta-análise de 14 ECR não encontrou diferença significativa na função cognitiva entre inibidores de colinesterase e placebo no comprometimento cognitivo leve, mas associou os fármacos a menor taxa de progressão para demência. A maior probabilidade de resposta em MCI está em pacientes com confirmação de patologia de Alzheimer por biomarcadores. Esta é uma área em rápida evolução com as novas ferramentas diagnósticas.

Anticorpos anti-amiloide: lecanemab e donanemab

Em 2023, dois ensaios de fase 3 mudaram a conversa sobre Alzheimer. Pela primeira vez, foi demonstrado que remover beta-amiloide do cérebro de pacientes com Alzheimer tem consequências clínicas mensuráveis. Não dramáticas, não curadoras, mas reais e reproduzíveis. Como de agosto de 2025, lecanemab ou donanemab estão aprovados em 45 países.

O tamanho real do efeito — sem inflar, sem minimizar

A redução de 27% a 36% no declínio cognitivo e funcional corresponde a, aproximadamente, 0,5 a 0,7 pontos a menos de declínio na CDR-SB (escala de 0 a 18) ao longo de 18 meses, e 38% a 40% em escala puramente funcional (ADCS-ADL-MCI). O artigo oferece uma ferramenta clínica importante para comunicar esse benefício aos pacientes e familiares.

O paradoxo do efeito biológico vs. clínico

Donanemab remove mais de 80% do amiloide detectado pelo PET em 18 meses. É um efeito biológico impressionante. O efeito clínico correspondente é de 0,5 pontos na CDR-SB. Esta dissociação é o cerne do debate sobre "significância clínica" e revela algo fundamental: remoção do amiloide não é sinônimo de recuperação neuronal. A cascata amiloide é, como os autores escrevem, "provavelmente não o único, mas um caminho clinicamente relevante" para o comprometimento cognitivo. Quem esperava que limpar o amiloide reverter a demência precisará calibrar as expectativas.

Quem pode receber o tratamento

Os critérios de elegibilidade são rigorosos e fazem parte do perfil de aprovação regulatória. Não são opcionais.

ARIA: o principal risco e como monitorar

Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) é o efeito adverso mais importante desses fármacos. ARIA-E refere-se a edema cerebral ou efusão sulcal; ARIA-H, a manifestações hemorrágicas (microbleeds, siderose cortical superficial ou, raramente, hemorragia intracerebral lobar). Antes de prescrever, é preciso entender os números com precisão.

Sete mortes foram atribuídas ao tratamento nos ensaios de fase 3 combinados de lecanemab e donanemab, em pacientes com idades de 65 a 85 anos. Cinco apresentaram sintomas semelhantes a AVC. A maioria das mortes foi considerada relacionada a hemorragia cerebral associada à ARIA-E. Dois casos adicionais foram relatados de forma anedótica na clínica, ambos em homozigotos para APOE ε4.

Critério	Elegível	Não elegível / Cautela
Estágio cognitivo	MCI ou demência leve	Demência moderada a grave (sem ou mínima limitação em AVD)
Confirmação amiloide	Positivo em PET ou LCR	Apenas clínico, sem biomarcador
Sem comprometimento cognitivo	Não elegível no momento (alvo de estudos de prevenção)
APOE ε4 homozigoto	EUA: elegível (FDA)	Europa, UK, Austrália: não elegível (EMA)
Microbleeds	Até 4	>4 microbleeds: excluído
Siderose cortical superficial	Ausente	Presença: excluído
Anticoagulantes	Antiagregantes: permitidos	Anticoagulantes: excluído
Tau no PET	Neocórtex, carga baixa-moderada	Neocórtex, alta carga: menos benefício (donanemab)

ARIA-E por APOE	Lecanemab (n=898)	Donanemab (n=853)	Placebo
Total (qualquer)	12,6%	24,0%	1,8%
ε4 não portador	5,4%	15,7%	0,6%
ε4 heterozigoto	10,9%	22,8%	1,9%
ε4 homozigoto	32,6%	40,6%	3,6%
Sintomática (total)	2,8%	5,8%	0,1%
Clinicamente grave (total)	0,3% (1:299)	1,5% (1:66)	0%

O dilema do APOE ε4 homozigoto

A divergência regulatória entre FDA (liberal) e EMA (restritiva) para homozigotos de APOE ε4 é concreta: o risco de ARIA é 3 a 6 vezes maior do que em não portadores, com incidência de ARIA-E de 32 a 40%. No entanto, os autores argumentam que não existe evidência de maior gravidade clínica comparado a heterozigotos e não portadores quando a ARIA ocorre, e que uma titulação mais lenta pode reduzir a incidência em 3 vezes nos homozigotos. Este debate deve ser seguido, pois impacta diretamente um subgrupo com risco genético elevado que também pode se beneficiar mais do tratamento.

Implementação e desafios sistêmicos

O artigo não fecha os olhos para a realidade de que implementar esses tratamentos exige uma reorganização profunda dos sistemas de saúde, especialmente fora dos países de alta renda.

Primeiro, a questão do diagnóstico: no Reino Unido, estima-se que 35% dos pacientes com demência nunca recebam diagnóstico formal. Com anticorpos anti-amiloide disponíveis, mais pacientes buscarão avaliação, mas podem progredir além do estágio de elegibilidade enquanto esperam na fila. A janela terapêutica é estreita: MCI a demência leve. Qualquer atraso significa perda de elegibilidade.

Segundo, a infraestrutura. Hoje, a maioria dos pacientes com comprometimento cognitivo em países como Reino Unido e países de baixa e média renda tem TC ou nenhum exame de imagem estrutural. O uso rotineiro de anticorpos anti-amiloide exigiria RNM de base para todos os candidatos, mais 3 a 4 RNMs anuais para monitorização. A expansão dessa capacidade é um desafio logístico e econômico de grande escala.

Terceiro, o ponto de acesso. Biomarkers sanguíneos em validação podem eventualmente substituir PET e LCR em 90 a 95% dos casos, tornando a triagem muito mais acessível. Isso é promissor para países de baixa e média renda, onde vivem dois terços das pessoas com demência no mundo, e onde esses fármacos ainda são inacessíveis.

Implicação para o Brasil

O artigo menciona explicitamente o Brasil: inibidores de colinesterase e memantina são fornecidos pelo sistema público, mas o acesso a memantina é limitado em outros países de baixa e média renda. Paulo Caramelli (UFMG) é co-autor desta revisão. O Brasil não aparece ainda no grupo de países com aprovação dos anticorpos anti-amiloide listados no artigo (EUA, UK, EU, China, Japão, Coreia do Sul, Israel, entre outros). A questão do acesso a PET, LCR e RNM para implementação é um desafio real no contexto brasileiro.

Take-home messages

Lecanemab e donanemab são a primeira quebra de paradigma real em Alzheimer em décadas

Aprovados em 45 países como de agosto de 2025. Reduzem o declínio em 27% e 36%, respectivamente, o que equivale a 5 a 6 meses extras de função preservada em 18 meses. Não revertem, mas desaceleram. Entender a distinção é fundamental para comunicar adequadamente com pacientes e familiares.

O efeito clínico é modesto; o debate sobre significância clínica é legítimo e não encerrado

0,5 a 0,7 pontos na CDR-SB ao longo de 18 meses. Em nível individual, pode ser a diferença entre dirigir com independência ou sair com supervisão, o que é clinicamente relevante. A hipótese de benefício cumulativo que diverge do placebo ao longo de anos é plausível, mas ainda não validada com dados de longo prazo.

ARIA é o principal risco: ~80% assintomática, ~80% nos primeiros 4 meses, ~80% resolve em 4 meses

Donanemab tem mais ARIA (36,8%) do que lecanemab (21,5%). APOE ε4 homozigoto: até 40,6% com donanemab. Sete mortes atribuídas ao tratamento nos ensaios de fase 3. Monitorização com RNM obrigatória.

Genotipagem APOE e RNM basal são obrigatórias antes de iniciar — não são opcionais

APOE ε4 homozigoto aumenta o risco de ARIA em 3 a 6 vezes. Na Europa, UK e Austrália, homozigotos não são elegíveis. Nos EUA, são elegíveis. Mais de 4 microbleeds ou siderose cortical superficial ao baseline são contraindicações absolutas.

Inibidores de colinesterase continuam sendo parte essencial do tratamento — não devem ser abandonados

A combinação memantina 20 mg mais donepezil 10 mg tem o maior tamanho de efeito disponível (0,76) para fases moderada a grave. Uso associado à menor prescrição de antipsicóticos e à redução de mortalidade em longo prazo de 27 a 42%. Esses dados são consistentes com décadas de dados observacionais.

Em BPSD, trate o estressor antes de prescrever psicotrópico

Dor crônica não tratada é a principal causa de agitação estressor-associada. Analgesia não opioide tem tamanho de efeito de 0,48, a maior evidência disponível para agitação. Benzodiazepínicos devem ser evitados. Antipsicóticos: usar com critério, revisar regularmente e descontinuar assim que possível.

A janela terapêutica para anticorpos anti-amiloide é estreita — diagnosticar mais cedo passa a ser urgente

Apenas MCI e demência leve são elegíveis. Qualquer atraso no diagnóstico pode significar perda de elegibilidade. No UK, 35% dos pacientes com demência nunca recebem diagnóstico. A disponibilidade desses fármacos deve mudar a urgência da avaliação cognitiva precoce em toda a rede.