Imagine a cena que qualquer neurologista de plantão já viveu: o paramédico chega ao pronto-socorro com um paciente de 72 anos que acordou com desvio de rima e braço direito parético. O familiar não sabe quando ele adormeceu. O horário de início dos sintomas é desconhecido. A tomografia sem contraste não mostra lesão. O protocolo padrão diz que, sem janela terapêutica definida, o paciente não pode receber trombólise. Ele aguarda ressonância com difusão-perfusão. Enquanto cada minuto passa, cerca de 1,9 milhão de neurônios morrem. Se um biomarcador sanguíneo fosse capaz de dizer, com precisão razoável, que a lesão é isquêmica e não hemorrágica, e que a última vez que o cérebro estava bem foi menos de 4,5 horas atrás, a tomada de decisão seria outra. Esta é apenas uma das dezenas de situações em que biomarcadores poderiam mudar o desfecho no AVC, e que hoje ainda não existem validados para uso clínico de rotina.
O campo dos biomarcadores para AVC é simultaneamente promissor e fragmentado. Nos últimos dez anos, centenas de estudos publicaram dados sobre proteínas, microRNAs, lipídios e outros marcadores plasmáticos no contexto do AVC agudo. GFAP, NfL, D-dímero, troponina, BNP, NT-proBNP, S100B, NSE: a lista cresce a cada congresso. O problema não é falta de candidatos. O problema é falta de rigor metodológico, falta de padronização das amostras, falta de coortes representativas e, acima de tudo, falta de consenso sobre quais perguntas específicas esses biomarcadores deveriam responder antes de serem levados para ensaios clínicos de grande escala.
Este artigo importa por uma razão que vai além do conteúdo técnico: ele define o que perguntar antes de conduzir um estudo de biomarcadores. Metodologia incorreta na fase exploratória gera dados que não podem ser validados, que não transitam para ensaios clínicos e que acumulam na literatura como evidência fragmentada, inutilizável para decisão clínica. O consenso Delphi que sustenta este artigo, com acordo mediano de 99% entre os painelistas em 17 prioridades de pesquisa, representa o maior alinhamento metodológico já alcançado no campo.
Os primeiros estudos de biomarcadores no AVC datam da década de 1990, com a S100B e a NSE sendo testadas como marcadores de lesão neuronal em AVC isquêmico. A expansão subsequente foi explosiva: a descoberta de que proteínas de origem neuronal, glial e endotelial são liberadas na corrente sanguínea após lesão cerebral abriu uma janela para monitoramento não invasivo de dano cerebral que parecia, à época, francamente revolucionária.
O problema é que a maioria dos estudos foi conduzida em coortes pequenas, de centro único, com amostras coletadas em tempos variáveis após o evento, com definições inconsistentes de AVC, sem controles adequados e sem validação externa. Um marcador que parecia discriminar bem AVC isquêmico de hemorrágico em uma coorte específica frequentemente falhava quando testado em outra população, com outro tempo de coleta, com outra plataforma analítica. A NfL é um exemplo marcante: excelente marcador de dano axonal, mas com cinética lenta demais para diagnóstico agudo, útil apenas para prognóstico em amostragem mais tardia. O D-dímero, promissor para detecção de oclusão de grande vaso na fase pré-hospitalar, teve resultados inconsistentes quando aplicado em populações menos selecionadas. A ausência de datasets mínimos padronizados impediu qualquer meta-análise significativa.
O artigo organiza as prioridades de pesquisa em cinco domínios clínicos, cada um correspondendo a uma pergunta específica que biomarcadores poderiam responder em contextos distintos do manejo do AVC. Esta taxonomia é importante porque diferentes biomarcadores têm diferentes utilidades em diferentes domínios: um marcador excelente para o diagnóstico pré-hospitalar pode ser irrelevante para estratificação de risco cardioembólico, e vice-versa.
Dentro do panorama atual, o GFAP (glial fibrillary acidic protein, proteína ácida fibrilar glial) é, de longe, o candidato com maior evidência acumulada e maior proximidade de aplicação clínica no contexto do AVC. A GFAP é um constituinte estrutural dos astrócitos e é liberada na corrente sanguínea após lesão astrocítica, que ocorre tanto na HIC quanto, em menor grau, no AVC isquêmico com transformação hemorrágica. O diferencial diagnóstico entre HIC e AVC isquêmico sem neuroimagem é impossível clinicamente, e biomarcadores que ajudem a fazer esta distinção teriam impacto imediato na logística de triagem e no tratamento pré-hospitalar.
O consenso Delphi identificou a validação prospectiva do GFAP como uma das três prioridades mais urgentes no domínio pré-hospitalar. A palavra prospectiva é intencionalmente enfatizada pelos autores: a maioria dos estudos publicados foi retrospectiva, com amostras de banco, sem captura sistemática do tempo de início e sem representatividade da população de AVC pré-hospitalar real. Um estudo de validação prospectiva adequado precisaria recrutar pacientes consecutivos pelo paramédico antes da chegada ao hospital, com tempo de coleta documentado em minutos, e incluiria casos de HIC de todos os volumes, AVC isquêmico de todas as etiologias e mimics neurológicos (hipoglicemia, epilepsia, enxaqueca com aura), que compõem uma fração substancial das chamadas por AVC pré-hospitalar.
O artigo é explícito sobre as limitações do GFAP como marcador isolado. Em primeiro lugar, o GFAP não permite distinguir etiologia do AVC isquêmico: um valor baixo de GFAP diz que o quadro provavelmente não é HIC, mas não diferencia AVC cardioembólico de aterotrombótico de pequenos vasos. Em segundo lugar, GFAP elevado não é específico para AVC: traumatismo craniano, encefalite, tumor cerebral com edema e Alzheimer avançado são outras condições que elevam GFAP. O resultado de qualquer teste futuro baseado em GFAP precisará ser interpretado em contexto clínico, não como valor dicotômico isolado.
O D-dímero emergiu como candidato para detecção de oclusão de grande vaso (LVO, large vessel occlusion) no ambiente pré-hospitalar, onde identificar precocemente um paciente com LVO permite triagem direta para centro com trombectomia mecânica, evitando a parada em hospital sem capacidade neurovascular. Estudos demonstraram que D-dímero elevado está associado a LVO com sensibilidade razoável, provavelmente por refletir a formação de trombo intraluminal de maior volume.
O NfL (neurofilament light chain) é, dentro do campo dos biomarcadores neurológicos, uma das proteínas com maior penetração em diferentes condições neurodegenerativas, incluindo ELA, EM, lesão axonal traumática e demência. No contexto do AVC, sua utilidade é fundamentalmente prognóstica, não diagnóstica. A cinética do NfL é lenta: os níveis séricos começam a se elevar dias após a lesão neuronal aguda e atingem pico em semanas. Isso os torna inúteis para diagnóstico ou triagem aguda, mas potencialmente relevantes para predição de desfecho funcional em avaliações tardias, quando uma segunda coleta de NfL poderia quantificar o dano axonal acumulado de forma mais precisa do que escalas clínicas.
O BNP e o NT-proBNP têm seu espaço mais definido no domínio da cardiopatia atrial, onde funcionam como marcadores de estresse miocárdico atrial. Em pacientes com AVC isquêmico de etiologia indeterminada (ESUS), BNP ou NT-proBNP elevados aumentam a probabilidade pré-teste de FA paroxística não detectada no Holter convencional, podendo guiar a indicação de monitorização cardíaca prolongada por loop recorder implantável. Este é provavelmente o único contexto em que esses biomarcadores têm utilidade prática próxima do que se pode chamar de evidência consolidada.
O processo Delphi produziu 17 prioridades de pesquisa distribuídas pelos cinco domínios, e cinco conjuntos mínimos de dados que qualquer estudo de biomarcadores em AVC deveria reportar para que seus resultados sejam comparáveis com outros estudos e potencialmente incorporáveis em meta-análises.
As três prioridades de maior consenso no domínio pré-hospitalar, o mais urgente clinicamente, foram: primeiro, desenvolver biomarcadores que permitam distinguir os subtipos de AVC e guiar triage e tratamento antes da chegada ao hospital; segundo, garantir que os estudos de validação usem coortes representativas da população real de AVC pré-hospitalar, incluindo mimics e casos com início desconhecido; e terceiro, identificar biomarcadores compatíveis com plataformas point-of-care, isto é, que possam ser dosados com aparelhos portáteis na ambulância em tempo inferior a quinze minutos.
O artigo cita dois ensaios clínicos recentes que falharam em demonstrar benefício de intervenções pré-hospitalares no AVC: o INTERACT4 (redução pré-hospitalar de pressão arterial em AVC hemorrágico suspeito) e o RACECAT (transferência direta para centro de AVC em caso de suspeita de LVO). Ambos tiveram resultados neutros, e o artigo os cita com um propósito específico: argumentar que a neutralidade pode ser parcialmente explicada pela ausência de estratificação por biomarcadores.
No INTERACT4, a intervenção (redução de PA) foi aplicada a todos os pacientes com suspeita de AVC hemorrágico, mas sem biomarcador para confirmar que a suspeita era correta. Uma fração relevante dos pacientes incluídos provavelmente tinha AVC isquêmico, onde a redução de PA na fase aguda é potencialmente prejudicial. Se um biomarcador como o GFAP estivesse disponível para confirmar HIC antes da intervenção, o ensaio poderia ter sido conduzido em uma população mais homogênea, com maior probabilidade de demonstrar efeito real. O mesmo raciocínio se aplica ao RACECAT: a triagem direta para centro de trombectomia baseada apenas em clínica inclui falsos positivos e falsos negativos que diluem qualquer efeito real da intervenção logística.
Este artigo não produz recomendações de uso clínico imediato. Nenhum dos biomarcadores discutidos está validado para uso de rotina no manejo do AVC. Mas ele produz algo quase tão valioso para o neurologista clínico: um mapa claro do que está em desenvolvimento e o que ainda precisa acontecer para que esses marcadores cheguem à prática.
O neurologista que hoje avalia um paciente com suspeita de AVC e quer dosar GFAP no pronto-socorro não tem protocolo validado para interpretar o resultado. O neurologista que quer usar NT-proBNP para decidir se implanta um loop recorder em paciente com ESUS tem base de evidência razoável para essa decisão, e essa é a exceção, não a regra, no campo dos biomarcadores de AVC. Para todos os outros contextos, a postura correta é aguardar os estudos de validação prospectiva que este consenso está projetando, e conhecer o campo suficientemente bem para interpretar esses resultados quando chegarem.