Qualquer neurologista que trabalha com cefaleia conhece a seguinte situação: um paciente com enxaqueca crônica que não respondeu a dois ou três preventivos orais chega à consulta com indicação para iniciar tratamento avançado. A pergunta que se coloca é imediata e prática: erenumab ou toxina botulínica? Dois medicamentos com eficácia estabelecida, perfis de segurança favoráveis e mecanismos de ação completamente distintos. O que deveria guiar a escolha entre eles?
Até este artigo, não havia uma resposta baseada em comparação direta. Sabíamos que ambos eram superiores ao topiramato em ensaios fase 4 com desenho semelhante. Sabíamos que ambos reduziam a frequência de cefaleia em estudos de vida real. Mas nunca haviam sido colocados frente a frente em um estudo prospectivo com critérios de inclusão padronizados, avaliação de desfechos relatados pelo paciente e seguimento estruturado. A escolha entre os dois, na prática, era guiada por critérios burocráticos de reembolso, preferência do paciente pela via subcutânea versus injeção intramuscular, ou simplesmente pela experiência prévia do neurologista com um dos dois tratamentos.
A resposta principal é ao mesmo tempo tranquilizadora e, em certo sentido, desconcertante para quem esperava uma vantagem clara de um dos dois medicamentos: ambos são igualmente eficazes na redução da frequência de cefaleia. Mas a história não termina aí. Quando se olha além da contagem de dias de cefaleia, um diferencial emerge, e ele tem implicação clínica real na escolha do tratamento.
A enxaqueca crônica, definida como 15 ou mais dias de cefaleia por mês, dos quais 8 ou mais com características de enxaqueca, por pelo menos 3 meses, afeta entre 0,5% e 2,4% da população mundial. É uma condição incapacitante que compromete produtividade, qualidade de vida e gera custo econômico substancial. O arsenal preventivo tradicional oral, que inclui topiramato, propranolol, amitriptilina e valproato, é limitado por tolerabilidade precária. Apenas 14% dos pacientes com enxaqueca crônica mantêm preventivos orais após 1 ano de tratamento, uma taxa de abandono que deveria fazer qualquer prescritor refletir sobre o quanto esses medicamentos realmente funcionam na prática.
A onabotulinumtoxinA (OnabotA) chegou primeiro, aprovada pelo FDA em 2010 com base nos ensaios PREEMPT 1 e 2. O mecanismo pelo qual a toxina botulínica previne a enxaqueca não é completamente elucidado, mas envolve inibição da liberação de neuropeptídeos pró-inflamatórios nos terminais periféricos do trigêmeo, com efeito antinociceptivo que vai além do relaxamento muscular. A administração é trimestral, com 31 a 39 injeções distribuídas em músculos crânio-cervicais segundo o protocolo PREEMPT.
Em comparações indiretas com topiramato em ensaios randomizados, os resultados foram expressivos para os dois. A OnabotA, no estudo FORWARD, alcançou resposta de redução de 50% ou mais na frequência de cefaleia em 40% dos pacientes na semana 32, contra 12% do topiramato, com taxa de descontinuação por efeitos adversos de apenas 1%, comparado a 42% com topiramato. O erenumab, em ensaio randomizado duplo-cego contra topiramato, obteve resposta de 50% em 55,4% dos pacientes, contra 31,2% com topiramato, com abandono de 10,6% versus 38,9%. Números que colocam ambos em uma categoria diferente dos preventivos tradicionais, mas que não dizem nada sobre qual dos dois escolher quando o paciente já preenche critério para um tratamento avançado.
Trata-se de uma comparação prospectiva entre duas coortes de pacientes com enxaqueca crônica, recrutadas em três ensaios clínicos fase IV independentes conduzidos pela mesma equipe no Vall d'Hebron. As coortes compartilhavam critérios de inclusão idênticos: adultos de 18 a 65 anos com enxaqueca crônica pela ICHD-3, sem preventivos concomitantes e sem comorbidades psiquiátricas ou de dor crônica. Uma coorte recebeu erenumab 140 mg subcutâneo mensal; a outra, onabotulinumtoxinA 195 UI a cada três meses pelo protocolo PREEMPT. O seguimento foi de 6 meses com avaliação no basal, 3 e 6 meses.
Um desequilíbrio importante entre os grupos merece atenção: os pacientes do grupo erenumab tinham duração de enxaqueca significativamente maior (25 versus 15 anos, p < 0,001). Isso não é surpresa, pois nos critérios de reembolso em vigor na Espanha o erenumab era indicado após falha de preventivos incluindo OnabotA, o que seleciona uma população com doença mais longa e, implicitamente, mais refratária. Os autores discutem esse viés de seleção, mas ele deve ser considerado na interpretação dos resultados comparativos, especialmente os de desfecho funcional.
A pergunta central, redução na frequência de dias de cefaleia e de enxaqueca, foi respondida de forma inequívoca: ambos os medicamentos funcionam, e de forma estatisticamente equivalente entre si. Não houve diferença significativa na magnitude da redução de MHD ou MMD em 3 ou 6 meses quando os grupos foram comparados diretamente.
Os resultados em 3 meses seguem o mesmo padrão. A redução com erenumab foi de −7,44 MHD e −4,98 MMD; com OnabotA, −5,68 MHD e −3,98 MMD, ambas com p < 0,001, sem diferença significativa entre os grupos. A velocidade de resposta, portanto, é comparável. Não há evidência de que um tratamento aja mais rapidamente que o outro nas primeiras semanas.
Aqui está o achado que transforma a narrativa do artigo. Quando se olha além do número de dias de cefaleia e se avalia o impacto funcional e emocional do tratamento, os dois medicamentos se comportam de forma distinta, e a diferença é clinicamente relevante.
O MIDAS (Migraine Disability Assessment Scale) merece atenção especial. É a escala que quantifica perda de produtividade e incapacidade funcional causada pela enxaqueca, distribuída em domínios de trabalho, tarefas domésticas e atividades sociais. O erenumab reduziu o MIDAS em 41,6 pontos, uma magnitude expressiva que atingiu significância tanto em 3 quanto em 6 meses. O OnabotA reduziu 14,2 pontos, mas essa diferença não atingiu significância estatística em nenhum dos dois pontos de tempo. A diferença entre os tratamentos no MIDAS foi estatisticamente significativa, sendo este o único desfecho com superioridade clara de um tratamento sobre o outro.
Os autores reconhecem que a coorte OnabotA apresentava desvio considerável nos valores basais de MIDAS, o que, combinado com o tamanho amostral relativamente pequeno, pode explicar em parte a falta de significância. Mas, mesmo considerando essa limitação, a consistência do sinal em favor do erenumab nos desfechos de incapacidade e humor em múltiplos pontos de tempo é difícil de ignorar clinicamente.
Eventos adversos não graves foram relatados em 35,1% dos pacientes no total. O perfil de eventos foi, como esperado, radicalmente diferente entre os dois tratamentos, refletindo suas vias de administração e mecanismos completamente distintos.
A constipação do erenumab, decorrente da inibição do receptor de CGRP no trato gastrointestinal (onde o CGRP tem papel na motilidade intestinal), é um efeito de classe conhecido de todos os anticorpos anti-CGRP. Em geral é leve a moderada e manejável com intervenções dietéticas. Para pacientes com constipação pré-existente, essa informação deve pesar na escolha. Os eventos da OnabotA, especialmente dor cervical e alterações estéticas transitórias, são igualmente esperados e bem documentados, decorrentes da difusão local da toxina.
O estudo foi desenhado a partir de uma necessidade real: sem comparação direta, a escolha entre erenumab e OnabotA era baseada em preferência e em critérios de reembolso, não em dados clínicos. Os autores propõem, com base nesses resultados, que ambos poderiam ser considerados opções de primeira linha para prevenção da enxaqueca crônica, com a escolha orientada pelo perfil individual do paciente.
Uma ressalva metodológica fundamental precisa ser destacada com clareza: este não é um ensaio randomizado de comparação direta. As coortes vieram de três ensaios fase IV distintos, com comparação indireta. Apesar dos critérios de inclusão serem idênticos e os grupos estarem balanceados na maioria das características basais, a diferença significativa na duração da doença entre os grupos (25 versus 15 anos) e a ausência de randomização introduzem vieses de seleção que não podem ser completamente controlados por modelagem estatística. Os resultados devem ser interpretados como evidência de grau B, não como equivalente a um ensaio randomizado cabeça a cabeça.
Para o neurologista que atende pacientes com enxaqueca crônica, este artigo oferece três contribuições práticas imediatas. Primeira: a ausência de diferença na frequência de cefaleia entre os dois tratamentos significa que a escolha não precisa ser guiada por "qual é mais eficaz", porque eles são equivalentes nesse desfecho. A escolha pode e deve ser guiada por outros critérios: perfil de efeitos adversos, comorbidades, logística de administração, cobertura assistencial, e, agora com mais fundamento, impacto sobre incapacidade funcional e humor.
Segunda: a superioridade do erenumab no MIDAS tem relevância clínica direta. O MIDAS não mede dor, mede o impacto da dor sobre a vida do paciente. Para o paciente que perdeu dias de trabalho, que deixou de participar de atividades sociais, que está comprometido funcionalmente, a diferença de 41 pontos versus 14 pontos de redução no MIDAS é a diferença entre voltar a trabalhar com regularidade ou não. Esta dimensão deveria integrar a decisão terapêutica.
Terceira: a melhora nos escores de ansiedade e depressão com erenumab, sem equivalente significativo com OnabotA neste estudo, levanta uma questão mecanística interessante. O CGRP tem papel em circuitos de processamento emocional e ansiogênese além de seu papel na nocicepção. Bloqueio do receptor de CGRP pode ter efeitos psicotrópicos independentes da simples redução da dor. Isso não é conclusivo com base neste estudo, mas é uma hipótese com fundamento biológico que estudos futuros deveriam examinar.